Précédemment, nous avons démontré que l’inhibition d’EZH2 réduit la progression de l’arthrose dans un modèle murin d’arthrose induit par chirurgie et régule l’inflammation et le catabolisme dans les chondrocytes. Ici, nous avons étudié son effet dans un autre modèle d’arthrose expérimental et investigué le mécanisme d’action sur les autres cellules impliquées dans la pathologie.

L’arthrose a été induite par injection intra-articulaire de MIA dans des souris. La progression de la pathologie est évaluée par histologie et la douleur articulaire par des tests comportementaux. In vitro, des synoviocytes et des cellules de moelle osseuses ont été obtenus à partir de têtes fémorales de patients arthrosiques. Les synoviocytes ont été stimulés à l’interleukine-1, en présence ou non d’un inhibiteur pharmacologique d’EZH2, l’EPZ6438 (aussi appelé Tazemetostat). Les cibles d’EZH2 ont été recherchées par Chip-Seq et analyse protéomique. Finalement, les effets de l’inhibiteur ont été testés sur la différenciation des macrophages et la formation des ostéoclastes.

Ici, nous montrons que l’inhibition d’EZH2 a réduit la progression de l’arthrose et la douleur dans le modèle expérimental murin d’arthrose. L’IL-1b a augmenté l’expression d’EZH2 dans les synoviocytes. Dans ces cellules, l’inhibiteur d’EZH2 a réduit l’expression des gènes impliqués dans l’inflammation, la douleur et le catabolisme et a augmenté l’autophagie. Les expériences de protéomique confirment que l’inhibition d’EZH2 affecte l’expression de protéines impliquées dans la signalisation de l’IL-1, l’activation des MMP et l’autophagie, et montrent également une dérégulation des protéines impliquées dans le « métabolisme » et le « guidage axonal ». Par ailleurs, nous montrons que l’inhibition d’EZH2 a réduit la polarisation M1 des macrophages, et la formation des ostéoclastes, cellules connues pour leur implication dans la douleur articulaire.

En conclusion, cette étude montre l’importance de l’histone méthyl-transférase EZH2 dans la physiopathologie de l’arthrose et la douleur articulaire. Mécanistiquement, EZH2 agit sur l’ensemble des tissus impliqués dans la survenue de cette pathologie complexe : cartilage, os, synovial, faisant de l’inhibition d’EZH2 une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de cette maladie grave.